نقش آندروژن در زنان

مقدمه:

كمبود آندروژن در زنان (Female Androgen Deficiency=FAI) از عناويني است كه امروزه توجه زيادي را به خود معطوف داشته و با علايمي چون خستگي‌پذيري، احساس ناخوشي، اختلال عملكرد و فقدان تمايل جنسي [1]، پوكي استخوان [2]، نازكي و كم‌پشت شدن موهاي شرمگاهي [2،3]، سردرد [3]، و ميگرن [4] خود را نشان مي‌دهد [5،6،7،8].
به شرط بررسي ساير علل موجد اين علايم، و به شرط بر طرف نشدن آنها با تجويز استروژن كافي، ممكن است تجويز آندروژن در اين زنان به عنوان يك گزينه درماني مد نظر قرار گيرد و مؤثر باشد.[2،3،8،9].

نتايج بررسي:

چشم‌انداز تاريخي:
اين مبحث از سال 1936 تحت بررسي مي‌باشد[10] (جدول 1).

نقش آندروژن در جنين مؤنث:
توليد كافي آندروژن داخلي حتي در دورة روياني (embryonic) براي تكامل طبيعي جنين مؤنث لازم است. تمايز مغز و اندام‌هاي جنسي جنين مؤنث نياز به وجود آندروژن دارد[8،11،12،13].

فيزيولوژي آندروژن در سنين باروري:
آندروژن‌هاي عمدة يك زن با سيكل‌هاي قاعدگي طبيعي به ترتيب ميزان غلظت خوني عبارتند از: دهيدرواپي آندروسترون-سولفات (DHEA-S)، دهيدرواپي آندروسترون (DHEA)، آندروستن ديون (A)، تستوسترون (T)، دي هيدرو تستوسترون (DHT) [14،15]. DHEA و DHEA-S علي‌رغم غلظت بالا عمدتا پيش‌سازهايي براي توليد T و DHT هستند[3،14]. منابع عمدة آندروژن شامل تخمدان‌ها، آدرنال‌ها، و تبديل محيطي مي‌باشند. T خود به صورت پيش‌سازي براي تبديل به استروژن و DHT عمل مي‌كند[6،14،16]. DHEA-S فقط توسط آدرنال[6،14] و به ميزان 20-5/3 ميلي گرم در روز توليد مي‌شود. مقادير موجود در گردش خون 4-1 ميكرو گرم در ميلي ليتر است[14،17]. DHEA عمدتا توسط آدرنال (50%) و تخمدان (20%) و تبديل محيطي از DHEA-S (30%) توليد مي‌شود و ميزان كلي توليد آن 8 ميلي گرم در روز و مقادير خوني آن 10-1 نانو گرم در ميلي ليتر است [14،18]. A به طور مساوي به مقدار روزي 6/2-4/1 ميلي گرم و مقادير خوني 2-5/0 نانو گرم در ميلي ليتر توسط تخمدان‌ها وآدرنال‌ها توليد مي‌گردد[14]. T نيز در آدرنال‌ها (25%)، تخمدان‌ها (25%)، و تبديل محيطي (50%) و به ميزان روزانه 4/0-1/0 ميلي گرم (به طور متوسط 300 ميكرو گرم در روز يعني 5% توليد روزانه در مردان[8،11،12]) توليد مي‌گردد و سطح خوني آن 7/0-2/0 نانو گرم در ميلي ليتر است[14،18]. ميزان تستوسترون قبل از ساعت 10 صبح حداكثر بوده و در ظهر و عصر كاهش مي‌يابد [2،19]. در زنان جوان، حوالي زمان تخمك‌گذاري حدودا 20% افزايش در سطح تستوسترون رخ مي‌دهد [14،18] و اصولا در ثلث مياني قاعدگي نسبت به ثلث اول و سوم حدود 18% بالاتر مي‌باشد[20]. در سنين بالاتر، اين افزايش سطح T در حوالي تخمك‌گذاري از بين مي‌رود[2،3،6،14،18،21،22،23]. حدود 99-98% از تستوسترون متصل به پروتئين است[14،24]. از اين مقدار، 78-33% قويا متصل به گلوبولين وصل شونده به هورمون جنسي (Sex Hormone-Binding Globulin=SHBG) و 33-20% به طور ضعيف متصل به آلبومين مي‌باشند و 2-1 % از T نيز به شكل آزاد و داراي فعاليت بيولوژيك مي‌باشد[2]. DHT فقط از تبديل محيطي T و به مقادير خيلي كم توليد مي‌گردد[14].
نقش سن در كاهش آندروژن‌ها مهمتر از يائسگي است. با افزايش سن، توليد آندروژن تخمداني و توليد DHEA و لاجرم T كاهش مي‌يابد[6،21]. آندروژن‌ها در بدن متابوليزه شده و به صورت 17 كتواستروئيد و عمدتا از راه ادرار دفع مي‌شوند[14]. مسير نهايي متابوليسم آنها، 3-آلفا آندروستن ديول گلوكورونيد است كه در ارزيابي هايپرآندرژنيسم كارآيي دارد ولي در بررسي كمبود آندروژن مفيد نمي‌باشد[2].

نقش SHBG :
هر عاملي كه بر غلظت SHBG تأثير بگذارد، اثر معكوس بر غلظت تستوسترون آزاد (Free Testosterone=FT) دارد. تمايل به اتصال به SHBG به ترتيب شدت به شرح زير است[6،21]:
DHT>T>A>estradiol>estrone
كاهش SHBG در موارد زير رخ مي‌دهد: تجويز گلوكوكورتيكوئيدهاي خارجي، آندروژن‌ها، پروژستين‌ها، چاقي، بالا بودن انسولين خون، كم‌كاري تيروئيد، آكرومگالي، سندرم كوشينگ، مصرف متيل تستوسترون خوراكي، و سندرم آندروژن زيادي (Androgen Excess Syndrome) [2،21]. لازم به ذكر است كه متيل تستوسترون خوراكي، ميزان SHBG را كاهش مي‌دهد ولي چسب‌هاي آندروژني چنين اثري ندارند[25،26].
افزايش SHBG مي‌تواند در اثر استروژن خارجي، مخصوصا مصرف خوراكي[3،6] (OCP و HRT)، حاملگي، پر كاري تيروئيد و سيروز كبدي رخ دهد[2،21]. استروژن غير خوراكي (parenteral) اثر چنداني بر SHBG ندارد[3]. تمايل SHBG براي اتصال به DHEA و DHEA-S ضعيف است [6،21].

اندازه‌گيري تستوسترون:
براي ارزيابي وضعيت آندروژني بدن لازم است تستوسترون آزاد (FT) و يا ضريب تستوسترون آزاد (Free Testosterone Index=FTI) اندازه‌گيري شود. روش انتخابي ارزيابي سطوح تستوسترون آزاد دياليز تعادلي (Equilibrium Dialysis) مي‌باشد و اندازه‌گيري‌هاي Immuno-assay مستقيم در مردان كاربرد دارد. فرمول اندازه‌گيري FTI عبارت است از[2]:
100 × Total T level / Immuno-reactive SHBG concentrations
نمونه‌گيري در خانمها بايد در صبح يكي از روزهاي هفتة اول فاز فوليكولر انجام شود [2،22]. حداكثر تستوسترون قبل از ساعت 10 صبح ثلث وسط سيكل ماهانه رخ مي‌دهد [22،27،28]. مطرح شده است كه اين تغييرات ثلث وسط قاعدگي در زنان مسنتر رخ نمي‌دهد [14،18،22،23،29]. ضمنا مقادير آندروستن ديون هم در اواسط سيكل قاعدگي و نيز در اواخر فاز لوتئال افزايش مي‌يابد[6،21]. آندروژن‌هاي تخمداني توسط سلول‌هاي تكا و تحت اثر گونادوتروپين‌ها (عمدتا LH) توليد مي‌شوند. مطرح شده كه سلول‌هاي استروماي تخمدان نيز، بالاخص بعد از يائسگي قادر به توليد آندروژن مي‌باشند[18،26،30]. عده‌اي نيز معتقدند كه استروما اصولا توانايي استروئيد سازي ندارد[24]. با افزايش سن ميزان FT و A [31] و اوج‌گيري اواسط سيكل قاعدگي[29] كم مي‌شود.

تستوسترون و تركيب بدني (Body composition) :
تستوسترون معمولا چربي احشايي را زياد مي‌كند ولي مطالعات در زنان يائسه و در مقادير فيزيولوژيك، افزايش دور كمر، دور باسن، يا چربي احشايي را نشان نداده‌اند[6،32]. تجويز توأم استروژن و تستوسترون بوسيله كاشته‌هاي زير جلدي موجب كاهش مختصر در چربي كلي بدن و افزايش بافت عضلاني بدون تأثير بر ضريب جرم بدن (Body Mass Index=BMI) مي‌شود[6،33،34]. استراديول به تنهايي چربي نواحي مركزي بدن را كم مي‌نمايد[35،36] ولي استروئيدهاي آنابوليك، علي‌رغم كاهش چربي كلي بدن و افزايش ميزان عضلة خالص، چربي احشايي را افزايش مي‌دهند[35،37]. تستوسترون اشتها و نياز به شكر را كم و ليپوليز را زياد مي‌كند[12]. آنچه خطر سرطان، ديابت، و بيماري قلبي-عروقي را زياد مي‌نمايد، وزن زياد نيست بلكه چربي زياد مي‌باشد. زنان قبل از يائسگي، دچار چاقي زنانه با تمركز چربي در ناحيه سرين و ران مي‌شوند كه اين چاقي ارتباط چنداني با مشكلات قلبي-عروقي ندارد. بعد از يائسگي چاقي مردانه و افزايش چربي احشايي رخ مي‌دهد و خطر ديابت نوع 2 و بيماري‌هاي قلبي-عروقي با اين نوع چاقي افزايش مي‌يابد[12،38،39،40،41]. كاهش وزن در كساني كه چاقي مردانه دارند، تأثير بسزايي در بهبود وضعيت سلامتي ايفا مي‌نمايد ليكن در چاقي زنانه تأثير چنداني ندارد.
آندروژن‌ها رسوب چربي در شكم را تنظيم مي‌كنند[42]. افزايش توده چربي بدن و كاهش تستوسترون با هم مرتبط مي‌باشند[43]. زنان با آندروژن كم، دچار افزايش نسبت باسن به بدن مي‌شوند و تستوسترون ممكن است در درمان چاقي باسن زنان حوالي يائسگي مؤثر باشد[38].

تستوسترون و آرتريت روماتوئيد:
آرتريت روماتوئيد در زنان شايعتر است و در زنان و مردان مبتلا سطوح پايينتري از آندروژن مشهود است[6]. تجويز تستوسترون در مردان و زنان يائسه در بهبود علايم باليني اثر مثبت نشان داده است[6،44]. در حال حاضر، تأثير تستوسترون در سيستم ايمني تحت بررسي است[45،46].

تستوسترون و HIV :
در زنان HIV مثبت قبل از يائسگي سطح تستوسترون اكثرا پايين است و در كساني كه در اثر بيماري تحليل رفته‌اند، تستوسترون مي‌تواند براي افزايش توده عضلاني بكار رود. ممكن است در افراد HIV مثبت يا مبتلا به بدخيمي يا كاشكسي، تستوسترون در آينده كاربرد پيدا نمايد[21].

تستوسترون و كانسر پستان :
حدود 50% از موارد كانسر پستان، گيرندة تستوستروني دارند[6]. اين افراد در مراحل پيشرفته‌اي كه هنوز قابل جراحي باشد، ميزان بقاي بيشتر و پاسخ به درمان هورموني بهتري بعد از عمل نشان مي‌دهند[6،21]. معلوم نيست كه آيا آندروژن خارجي ريسك ابتلا به سرطان پستان را بالا مي‌برد يا خير. كانسر پستان شايعترين كارسينوم در زنان است[48،49،50]. بعضي مطالعات وجود ارتباط بين كانسر پستان و تستوسترون خارجي را تأييد مي‌كنند[51،52]. افزايش خطر كانسر پستان با درمان‌هاي استروژن – پروژستين خوراكي ثابت شده است[48،53،54،55]. در زنان قبل از يائسگي، تستوسترون بالا با خطر بالاتر كانسر پستان همراه است[48]. اما وقتي افزايش خطر با مقادير استروژن مطابقت داده مي‌شود، اين ارتباط از بين مي‌رود[58]. جالب آنكه در بعضي مطالعات كه در بيماران دچار سندرم تخمدان پلي‌كيستيك انجام شده، چنين مطرح شده كه با اينكه اين بيماراتن بطور مزمن در معرض استروژن و آندروژن قرار داشته‌اند، خطر كانسر پستان در آنها بالاتر نمي‌باشد[56،57].
افزودن تستوسترون به رژيم استروژن – پروژسترون، خطر كانسر پستان را كاهش مي‌دهد اما اگر زني دچار كمبود استروژن باشد، با تجويز تستوسترون، شاهد افزايش فعاليت آروماتاز بافتي و افزايش استروژن موضعي و لذا افزايش خطر ابتلا به كانسر خواهيم بود[48]. لذا اگر قرار باشد مطالعه‌اي در اين مورد انجام شود بايد جوابها با مقادير استروژن مطابقت داده شوند[48،58]. خود تستوسترون مستقل از اثرات استروژني و احتمالا با مكانيسم محدود نمودن ميتوز و ممانعت از اثر استروژن در اپيتليوم پستان، اثر محافظتي ايفا مي‌نمايد. با اين حال چنانچه ذكر آن رفت، اين هورمون در شرايط كمبود استروژن، موجب افزايش خطر مي‌شود[59،60،61،62،63،64،65،66،67].

تخمك‌گذاري و تكامل فوليكولي :
پيش‌ساز‌هاي عمده استروژن، آندروژن‌ها هستند[14]. آندروژن‌ها نقش مهمي در تكامل فوليكول‌ها ايفا مي‌نمايند و براي تخمك‌گذاري، حفظ توازن ظريف ميان استروژن‌ها و آندروژن‌هاي داخل فوليكول ضروري است[14،68،69].

عملكرد نورولوژيك :
بسياري از بافت‌ها از جمله سيستم اعصاب مركزي[6] و استخوان[2،6،21] گيرندة آندروژني دارند. مغز اندامي است كه از فقدان و محروميت از استروئيدهاي تخمداني (استروژن، پروژسترون، و آندروژن‌ها) رنج مي‌برد. گيرنده‌هاي استروئيدهاي تخمداني در مغز، نخاع، و سيستم اعصاب محيطي وجود دارند[70]. اثرات اين هورمون‌ها هم از طريق گيرنده‌هاي ژنومي و هم از طريق اثرات غير ژنومي بر غشاي عصبي اعمال مي‌شود[73-70]. ممكن است اين تأثيرات و نيز عوارض محروميت از اين هورمون‌ها بر عملكرد جنسي و اختلال عملكرد واكنشي كه در شريك جنسي فرد رخ مي‌دهد، تا حدودي توجيه‌كننده افسردگي و اضطراب و اختلالات شناختي اين بيماران باشد[74،75،76]. استروژن موجب آغاز شدن رشد و تكثير نوروني (همانند اپيتليوم واژن و آندومتر) مي‌شود[70] و مي‌تواند با افزايش تراكم سيناپسي ژ، بستن كانال‌هاي كلسيم در گيرنده‌هاي غشاي سلولي و تغييراتي در كانال‌هاي كلر و پتاسيم و سديم موجب تحريك رشد نوروني شود[77-71]. پروژسترون برعكس كلسيم را بداخل نورون‌ها مي‌راند. هورمون‌هاي تخمداني موجب تأثير بر توليد، آزادسازي، و برداشت ناقل‌هاي عصبي در مغز و تأثير بر جريان خون مغز مي‌گردند[70،73]. استروژن با اثر مستقيم بر اجسام پاچيني در پوست حساس لبها و نوك انگشتان بر حس لمس اثر مي‌گذارد. لازم به ذكر است كه حس ارتعاش زنان يائسه نسبت يه زنان همسن ولي غير يائسه كم مي‌شود و با تجويز استروژن به حد آنان بر مي‌گردد[70]. با اين حال تجويز متيل تستوسترون به مدت 8 هفته تأثيري بر آن ندارد[70،78]. استروژن مستقيما بر سيستم اپي‌نفرين و نوراپي‌نفرين نيز اثر مي‌گذارد و در شرايط پر استرس، وجود استروژن كافي با سطوح پايينتر نوراپي‌نفرين همراه است[70،79].
آندروژن‌ها هم تأثيراتي بر سيستم عصبي دارند. تأثيرات مغزي آندروژن از دو طريق است: آروماتيزه شدن به استروژن و ديگري تبديل به DHT و تأثير از راه گيرنده‌هاي استروژني و آندروژني[3،70]. گيرنده‌هاي آندروژني در اين نواحي وجود دارند: قشر مغز، هيپوفيز، هيپوتالاموس، ناحيه پره اپتيك، آميگدال‌ها، ساقه مغز، و سيستم ليمبيك[70،80]. در هيپوتالاموس و سيستم ليمبيك، آروماتيزه شدن و تأثير به واسطة گيرنده‌هاي استروژني رخ مي‌دهد. بيشترين تراكم گيرنده‌هاي استراديول در هيپوتالاموس و ناحيه پره اپتيك است. بيشترين تراكم گيرنده‌هاي تستوسترون در جسم سياه، هيپوتالاموس و ناحيه پره اپتيك مي‌باشد كه در اين مناطق تراكم گيرنده‌هاي تستوسترون بيش از استراديول است[6]. جالب آنكه تراكم گيرنده‌هاي تستوسترون در اين نواحي متناسب با تراكم آروماتاز است و بنابراين تأثير آندروژن‌ها ممكن است از راه تبديل شدن به استراديول يا از راه تأثير مستقيم بر گيرنده‌هاي آندروژني باشد[6،81].
”ذثيرات آندروژن در مغز بر رفتار جنسي، ليبيدو، كنترل حرارت بدن و كنترل خواب، اتكا به نفس، عملكرد شناختي، توانايي يادگيري و مهارت‌هاي بصري – فضايي مؤثر است[12،70،80]. رفتارهاي تهاجمي با سطوح فوق فيزيولوژيك آندروژن و نه سطوح طبيعي آن در زنان رخ مي‌دهد[12،70].

بيماري‌هاي عروق كرونر :
آندروژن‌ها موجب كاهش كلسترول كلي، كلسترول وابسته به LDL ، كلسترول وابسته به HDL و تري‌گليسيريد مي‌شوند[12،82]. ضمنا آندروژن‌ها موجب اتساع عروقي با تأثير مستقيم بر جدار آرترول‌ها مي‌شوند[12]. ممكن است آندروژن به تنهايي خطر آترواسكلروز را بالا ببرد ولي ظاهرا به همراهي استروژن اثر متفاوتي بر جدار شريان ايفا مي‌نمايد و زناني كه استروژن همراه با آندروژن مي‌گيرند، پروفيل سلامتي خوبي را نشان مي‌دهند[83]. تجويز خوراكي آندروژن نسبت به روش‌هاي غيرحوراكي اثر منفي بارزتري بر ليپيدها و كلسترول پلاسما دارد[12،82،83]. به نظر مي‌ايد تجويز غير خوراكي اثر سوئي بر ليپيدها ندارد[34]. در مطالعه‌اي گزارش شده تجويز پوستي تستوسترون اثر منفي بر ليپيدهاي پلاسما نمي‌گذارد[84]. مقادير تستوسترون در مرداني كه بيماري عروق كرونر دارند، كمتر از مرداني است كه آنژيوگرافي عروق كرونر آنها طبيعي است[85]. تستوسترون با دوز پايين در مردان مبتلا به آنژين مزمن پايدار، ايسكمي قلبي ناشي از فعاليت را كم مي‌نمايد[12]. اثرات آندروژن بر ليپيدها به نوع محصول مصرفي، مقدار مصرف و روش آن بستگي دارد و دستيابي به سطوح طبيعي تستوسترون با كاشته‌هاي زير جلدي يا محصولات جلدي، تأثير سوء مهمي بر ليپيدها ندارد[25،35،36]. زناني كه با جراحي يائسه شده‌اند، 2 برابر زناني كه خود به خود يائسه شده‌اند خطر ابتلابه سكتة قلبي و مغزي دارند[26،86،87]. به نظر مي‌آيد آندروژن‌ها در مردان بيشتر اثر محافظت‌كننده دارند و اين مبحث در زنان نياز به بررسي بيشتري دارد[26].
اثرات محافظ قلبي – عروقي استروژن ثابت شده است و با افزودن پروژسترون قوي، مقداري از اين اثرات خنثي مي‌شود[26،88]. آندروژن‌ها با اثر بر جدار آرتريول‌ها موجب اتساع عروق و محافظت در برابر آترواسكلروز مي‌شوند[82] و اين اثر علي‌رغم تأثير سوء بر تركيب چربي‌هاي خون رخ مي‌دهد[89،90]. در مردان مبتلا به آترواسكلروز، تزريق داخل وريدي و داخل كرونري تستوسترون موجب تقويت عملكرد قلبي – عروقي مي‌گردد[26،89،90]. تستوسترون با مهار عملكرد آرژيناز و تأثير بر L-Arginine موجب افزايش NO در جدار عروق و آرتريول‌ها و اتساع عروقي مي‌گردد[]. مهم آنكه اثرات مفيد قلبي – عروقي استروژن‌ها هم 50-25% از طريق بهبود تركيب چربي‌ها خون و 75-50% از طريق اتساع عروقي مي‌باشد كه به كمك آندروژن‌ها اين اثر بهبود مي‌يابد[10].

ديابت
تستوسترون در مردان نسبت معكوس[91] و در زنان نسبت مستقيم با ديابت تيپ دو دارد. در اين زنان سطوح استروژن هم بالاتر مي‌باشد[92]. اگر آندروژن با دوزهاي بالاتر از حد فيزيولوژيك بكار نرود، استفاده از آنها در زنان ديابتي بي‌خطر مي‌باشد[83].

علل كمبود آندروژن در زنان :
شايعترين علت كمبود آندروژن در زنان، نارسايي هيپوتالاموس – هيپوفيز است (جدول 2) كه ممكن است عملكردي يا ساختاري باشد. يائسگي طبيعي مي‌تواند موجب كاهش و در بعضي موارد افزايش آندروژن شود[2]. افزايش سن به طور مستقل از يائسگي موجب كاهش آندروژن مي‌شود. يك زن 20 ساله 2 برابر يك زن 40 ساله[6،21،93،94] و يك زن 40 ساله دو برابر يك زن 60 ساله، آندروژن دارد[3،5،92،95،96،97]. البته برخي معتقدند، ميزان آندروژن بين 60-40 سالگي ثابت مي‌ماند[12،13]. با افزايش سن، درصد اتصال به پرونئين آندروژن تغيير نمي‌كند[21]. در زنان يائسه تجويز استروژن خارجي با تأثير بر توليد آندروژن و افزايش SHBG موجب بروز علايم كمبود آندروژن مي‌شود[5،6،8،21].
در يك مطالعة مقطعي بزرگ بر 1423 زن 74-18 ساله كه به طور تصادفي انتخاب شده بودند، مشخص شد كه در حدود اواسط سالهاي 30 ميزان تستوسترون كلي و آزاد و DHEA-S و آندروستن ديون شروع به كم شدن مي‌كند و وقتي تأثير يائسگي در اين زمينه حذف شد، مشخص شد كه يائسگي تأثيري بر ميزان اين هورمون‌ها ندارد. اين امر مطالعات Zumoff را تأييد نمود[16،93،98].
 

1        Sherwin BB, Gelfand MM. The role of androgen in the maintenance of sexual functioning in oophorectomized women. Psychosom Med 1987;49:397–409.
2        Braunstein GD. Androgen insufficiency in women: summary of critical issues. Fertil Steril 2002;77(Suppl.4):S94–S99.
3        Genazzani AR, Pluchino N, Bernardi F, Valentino V, Nappi RE. Women's sexuality after menopause: What role for androgens? Sexuality, Reproduction & Menopause 2004;2(4):204–8.
4        Stewart WF, Lipton RB, Celentano DD, Reed ML. Prevalence of migraine headache in the United States. JAMA 1992;267:64–9.
5        Davis SR. When to suspect androgen deficiency other than at menopause. Fertil Steril 2002;77(Suppl.4):S68–S71.
6        Davis SR. The therapeutic use of androgens in Women. J Steroid Biochem Mol Biol 1999;69:177–84.
7        Davis SR. Androgen replacement in women: a commentary. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1886–91.
8        Bachmann GA. The hypoandrogenic woman: pathophysiologic overview. Fertil Steril 2002;77(Suppl.4):S72–S76.
9        Sarrel PM. Broadened spectrum of menopausal symptom relief. J Reprod Med 1998;43:734–40.
10      Bachmann GA. Androgen cotherapy in menopause: Evolving benefits and challenges. Am J Obstet Gynecol 1999;180(3,Part2):S308–S311
11      Balthazart J. Steroid control and sexual differentiation of brain aromatase. J Steroid Biochem Nat Biol 1997;61:323–39.
12      Rohr UD. The impact of testosterone inbalance on depression and women's health. Maturitas 2002;41(Suppl.1):S25–S46.
13      Adashi EY. The climacteric ovary: a viable endocrine organ [abstract]. Semin Reprod Endocrinol 1991;9:200–5.
14      Udoff L. Androgen production and therapy in women from 2006 UpToDate 14.2 (www.uptodate.com)
15      Burger HG. Androgen production in women. Fertil Steril 2002; 77(Suppl.4):S72–S76.
16      Somboonporn W. Androgen and menopause. Curr Opin Obstet Gynecol 2006;18:427–32
17      Endoh A, Kristiansen SB, Casson RP, Buser JE, et al. The zona reticulata is the site of biosynthesis of dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone-sulfatein the adult human adrenal cortex, resulting from its low expression of 3-β-hydroxysteroid dehydrogenase [abstract]. J Clin Endocrinol Metab 1991;78:113
18      Longcope C. Adrenal and gonadal androgen secretion in normal females [abstract].J Clin Endocrinol Metab 1986;15:213–28.
19      Vermeulen A. The hormonal activity of the postmenopausal ovary [abstract]. J Clin Endocrinol Metab 1976;42:247–53.
20      Winters SJ, Talbott E, Guzick DS, Zborowski J, McHugh KP. Serum testosterone levels decrease in middle age in women with the polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2000;73(4):724–729.
21      Davis SR, Burger HG. The rationale for physiological testosterone replacement in women. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1998; 12(3):391–405.
22      Dennerstein L, Randolph J, Taffe J, Dudley E, Burger H. Hormones, mood, sexuality, and the menopausal transition. Fertil Steril 2002;77(Suppl.4):S42–S48.
23      Vermeulen A, Verdonck L. Plasma androgen levels during the menstrual cycle [abstract]. Am J Obstet Gynecol 1976;125:491–4.
24      Speroff L, Glass RH, Kase NG. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 7th ed. Williams and Wilkins, Baltimore, 2005.
25      Shifren JL, Braunstein GD, Simon JA, Casson PR, Buster JE, Redmond GP, Burki RE, Ginsburg ES, Rosen RC, Leiblum SR, Caramelli K, Mazer NA. Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy. New Engl J Med 2000;343:682–94.
26      Sarrel PM. Androgen deficiency: menopause and estrogen-related factors. Fertil Steril 2002;77(Suppl.4):S63–S67.
27      Ankarberg C, Norjavaara E. Diurnal rhythm of testosterone secretion before and throughout puberty in healthy girls: correlation with 17betaestradiol and dehydroepiandrosterone sulfate. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:975–84.
28      Sanders D, Bancroft J. Hormones and the sexuality of women—the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 1982;11:639–59.
29      Mushayandebvu T, Castracane VD, Gimpel T, Adel T, Santoro N. Evidence for diminished midcycle ovarian androgen production in older reproductive aged women. Fertil Steril 1996;65:721–3.
30      Lindgren R, Gunnarsson C, Jakobsson A, Hammar M. Hypersecretion of ovarian androgens may be gonadotrophin dependent many years after menopause. Maturitas 2000;34:43–6.
31      Zumoff B, Strain GW, Miller LK, Rosner W. Twenty-four-hour mean plasma testosterone concentration declines with age in normal premenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1429–30.
32      Goodman-Gruen D, Barrett-Connor E. Total but not bioavailable testosterone is a predictor of central adiposity in post-menopausal women [abstract]. Int J Obes 1995;19:293–8.
33      Bancroft J, Cawood EHH. Androgens and the menopause: a study of 40–60 year old women. Clin Endocrinol 1996;45:577–87.
34      Davis SR, McCloud PI, Strauss BJG, Burger H. Testosterone enhances estradiol's effects on postmenopausal bone density and sexuality. Maturitas 1995;21:227–36.
35      Yialamas MA, Hayes FJ. Androgens and the ageing male and female. Best Practice & Research Clinical Endocrinology and Metabolism 2003;17(2)223–36.
36      Davis SR, Walker KZ, Strauss BJ. Effects of estradiol with and without testosterone on body composition and relationships with lipids in post-menopausal women. Menopause 2000; 7: 395–401.
37      Lovejoy JC, Bray GA, Bourgeois MO, et al. Exogenous androgens influence body composition and regional body fat distribution in obese post-menopausal women—a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2198–203.
38      Sherwin BB, Gelfand MM. Differential symptoms response to parenteral estrogen and/or androgen administration in the surgical menopause [abstract]. Am J Obstet Gynecol 1985;151:153–60.
39      Williamson DF. The prevention of obesity. New Engl J Med 1999;341:1140–1.
40      Terry B, Stefanick ML, Haskel WL, Wood PD. Contributions of regional adipose tissue depots to plasma lipoprotein concentrations in overweight men and women: possible protective effects of thigh fat [abstract]. Metabolism 1991;40:733–40.
41      Després JP, Lemieux I, Prud‘homme D. Treatment of obesity: The need to focus on high risk abdominal obese patients. Br Med J 2001;322:716–20.
42      Gruber DM, Huber JC. Tisue specificity: the clinical importance of steroid metabolites in hormone replacement therapy. Maturitas 2001;37:151–7.
43      van den Beld AW, de Jong FH, Grobbee DE, pols HA, Lamberts SW. Measures of bioavailable serum testosterone and estradiol and their relationship with muscle strength, bone density, and body composition in elderly men. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3276–82.
44      Pearce G, Tabensky DA, Delmas PD, Baker HWG, Seeman E. Corticosteroid-induced bone loss in men, J Clin Endocrinol Metab 1998;83(3):801–6.
45      Wilder RL. Adrenal and gonadal steroid hormone deficiency in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1996; 44(Suppl)10–12.
46      Sullivan DA, Edwards JA. Androgen stimulation of lacrinal gland function in mouse models of Sjogren's syndrome. J Steroid Biochem Mol Biol 1997;60(34):237–45.
47      Rubinow DR, Roy-Byrne P. Premenstrual syndromes: overview from a methodological perspective [Abstract]. Am J Psychol 1984;141:163–72.
48      Somboonporn W, Davis SR. Postmenopausal testosterone therapy and breast cancer risk. Maturitas 2004;49:267–75.
49      Forman D, Stockton D, Moller H, Quinn M, Babb P, De Angelis R, et al. Cancer prevalence in the UK: results from the EUROPREVAL study. Ann Oncol 2003;14(4):648–54.
50      Edwards BK, Howe HL, Ries LA, Thun MJ, Rosenberg HM, Yancik R, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1973–1999, featuring implications of age and aging on US cancer burden. Cancer 2002;94(10):2766–92.
51      Secreto G, Toniolo P, Pisani P, Recchione C, Cavalleri A, Farisella G, Totis A, Di Petro S. Androgens and breast cancer in menopausal women [abstract]. Cancer Res 1989;49:471–6.
52      Secreto G, Toniolo P, Berrino E, Recchione C, Cavalleri A, Pisani P, Totis A, Farisella G, Di Petro S. Serum and urinary androgens and risk of breast cancer in postmenopausal women. Cancer Res 1991;51:2572–6.
53      Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, Stefanick ML, Gass M, Lane D, et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Randomized Trial. J Am Med Assoc 2003;289(24):3243–53.
54      Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288(3):321–33.
55      Beral V. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362(9382):419–27.
56      Coulam CB, Annegers JF, Kranz JS. Chronic anovulation syndrome and associated neoplasia [abstract]. Obstet Gynecol 1983;61(4):403–7.
57      Anderson KE, Sellers TA, Chen PL, Rich SS, Hong CP, Folsom AR. Association of Stein–Leventhal syndrome with the incidence of postmenopausal breast carcinoma in a large prospective study of women in Iowa. Cancer 1997;79(3):494–9.
58      Cauley JA, Lucas FL, Kuller LH, Stone K, Browner W, Cummings SR. Elevated serum estradiol and testosterone concentrations are associated with a high risk for breast cancer. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1999;130(4 pt 1):270–7
59      Jayo MJ, Register TC, Hughes CL, Blas-Machado U, Sulistiawati E, Borgerink H, et al. Effects of an oral contraceptive combination with or without androgen on mammary tissues: a study in rats [abstract]. J Soc Gynecol Invest 2000;7(4):257–65.
60      Kandouz M, Lombet A, Perrot JY, Jacob D, Carvajal S, Kazem A, et al. Proapoptotic effects of antiestrogens, progestins and androgen in breast cancer cells. J Steroid Biochem Mol Biol 1999;69(1–6):463–71.
61      Ando S, De Amicis F, Rago V, Carpino A, Maggioloini M, Panno M, et al. Breast cancer: from estrogen to androgen receptor [abstract]. Mol Cell Endocrinol 2002;193:121–5.
62      Ortmann J, Prifti S, Bohlmann MK, Rehberger-Schneider S, Strowitzki T, Rabe T. Testosterone and 5 alphadihydrotestosterone inhibit in vitro growth of human breast cancer cell lines. Gynecol Endocrinol 2002;16(2):113–20.
63      Birrell SN, Bentel JM, Hickey TE, Ricciardelli C, Weger MA, Horsfall DJ, et al. Androgens induce divergent proliferative responses in human breast cancer cell lines. J Steroid Biochem Mol Biol 1995;52(5):459–67.
64      Lapointe J, Fournier A, Richard V, Labrie C. Androgens downregulate bcl-2 protooncogene expression in ZR-75-1 human breast cancer cells. Endocrinology 1999;140(1):416–21.
65      Dimitrakakis C, Zhou J,Wang J, Belanger A, Labrie F, Cheng C, et al. A physiologic role for testosterone in limiting estrogenic stimulation of the breast. Menopause 2003;10(4):292–8.
66      Dauvois S, Li SM, Martel C, Labrie F. Inhibitory effect of androgens on DMBA-induced mammary carcinoma in the rat [abstract]. Breast Cancer Res Treat 1989;14(3):299–306.
67      Dauvois S, Geng CS, Levesque C, MerandY, Labrie F. Additive inhibitory effects of an androgen and the antiestrogen EM-170 on estradiol-stimulated growth of human ZR-75-1 breast tumors in athymic mice. Cancer Res 1991;51(12):3131–5.
68      Greenwald GS. How does daily treatment with human chorionic gonadotropin induce superovulation in the cyclic hamster? [abstract] Biol Reprod 1993;45:133
69      Daniel SAJ, Armstrong ST. Androgens in the ovarian micro-environment [abstract]. Semin Reprod Endocrinol 1986;4:89.
70      Sarrel PM. Psychosexual effects of menopause: Role of androgens. Am J Obstet Gynecol 1999;180(3,Part2):S319–S324.
71      McEwen BS, Coirini H, Westlind-Danielsson A, et al. Steroid hormones as mediators of neural plasticity [abstract]. J Steroid Biochem Mol Biol 1991;39:223-32.
72      Naftolin F, MacKlusky NJ, Leranth CZ, et al. The cellular effects of estrogens on neuroendocrine tissues [abstract]. J Steroid Biochem 1988;29:215-28.
73      Sarrel PM, Lufkin EG, Oursler MJ, Keefe D. Estrogen actions in arteries, bone, and brain [abstract]. Sci Am Sci Med 1994;1:44-53.
74      Sarrel PM, Whitehead MI. Sex and menopause: defining the issues [abstract]. Maturitas 1985;7:217-24.
75      Henderson VW, Paganini-Hill A, Emanuel CK, Dunn ME, Buckwalter JG. Estrogen replacement therapy in older women. Arch Neurol 1994;51:896-900.
76      Paganini-Hill A, Henderson VW. Estrogen deficiency and risk of Alzheimer’s disease in women. Am J Epidemiol 1994;140:256-61.
77      Wickelgren I. Estrogen stakes claim to cognition [abstract]. Science 1997;276:675-8.
78      Sarrel PM, Wiita B. Vasodilatory effects of estrogen are not diminished by androgen in postmenopausal women. Fertil Steril 1997;68:1125-7.
79      Owens JF, Stoney EM, Matthews KA. Menopausal status influences ambulatory blood pressure levels and blood pressure changes during mental stress [abstract]. Circulation 1993;88:2794-802.
80      Hutchinson JB. Gender-specific steroid metabolism in neuronal differentiation [abstract]. Cell Mol Neurobiol 1997;17:1471–82.
81      Roselli CE, Resko JA. Aromatase activity in the rat brain: hormone regulation and sex differences [abstract]. J Steroid Biochem Mol Biol 1993;44:499–508.
82      Jockenhovel F, Bullmann C, Schubert M, Vogel E, Reinhardt W, Reinwein D, Muller-Wieland D, Krone W. Influence of various modes of androgen substitution on serum lipids and lipoproteins in hypogonadal men. Metabolism 1999;48:590–6.
83      Sarrel PM. Cardiovascular aspects of androgens in women. Semin Reprod Endocrinol 1998;16:121–8.
84      Gruber DM, Sator MO, Kirchengast S, Joura EA, Huber JC. The effect of percutaneous androgen replacement therapy on body composition and body weight in postmenopausal women. Maturitas 1998;29:253–9.
85      English KM, Mandour O, Steeds RP, Diver MJ, Jones TH, Channer KS. Men with coronary artery disease have lower levels of androgens than men with normal coronary angiogram. Eur Heart J 2000;21:890–4.
86      Falkeborn M, Schairer C, Naessen T, Persson I. Risk of myocardial infarction after oophorectomy and hysterectomy. J Clin Epidemiol 2000;53:832–7.
87      Centerwall BS. Premenopausal hysterectomy and cardiovascular disease [abstract]. Am J Obstet Gynecol. 1981;139:58–61.
88      Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of secondary prevention of coronary heart disease [abstract]. JAMA 1998;280:605–13.
89      Beale C, Rosano GMC, Sontag P, Collins P. Effect of testosterone on coronary blood flow velocity to acetylcholine in men with coronary artery disease [abstract]. J Am Coll Cardiol 1997;29:373A.
90      Rosano GMC, Bonfigli B, Della Monica F, Pelliccia F, Panina G, Cerquetani E, et al. Effect of acute administration of testosterone on exercise-induced myocardial ischemia in men with CAD [abstract]. Circulation 1997;96:I-27.
91      Falcone T, Finegood DT, Fantus IG, Morris D. Androgen response to endogenous insulin secretion during the frequently sampled intravenous glucose tolerance test in normal and hyperandrogenic women. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:1653–7.
92      Webb CM, McNeil JG, Hayward CS, de Ziegler D, Collins P. Effects of testosterone on coronary heart disease. Circulation 1999;100:1690–6.
93      Zumoff B, Strain GW, Miller LK, Rosner W. Twenty-four-hour mean plasma testosterone concentration declines with age in normal premenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1429–30.
94      Riley A, Riley E. Controlled studies on women presenting with sexual drive disorder: I. Endocrine status. J Sex Marital Ther 2000;26:269–83.
95      Longcope C. Hormone dynamics at the menopause. Ann NY Acad Sci 1990;592:21–30.
96      Liu CH, Laughlin GA, Fischer UG, Yen SSC. Marked attenuation of ultradian and circadian rhythms of dehydroepiandrosterone in postmenopausal women: evidence for a reduced 17,20 desmolase enzymatic activity. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:900-06.
97      Burger HG. The endocrinology of the menopause. J Ster Biochemistr Molecular Biol 1999;69:31–5.
98      Sodergard R, Backstrom T, Shanbhag V, Carstensen H. Calculation of free and bound fractions of testosterone and estradiol-17 beta to human plasma proteins at body temperature [abstract]. J Steroid Biochem 1982;16:801-810
زمان انتشار: (2 سال قبل)