بررسی کانسر سرویکس

بررسي آزمون مشاهده با اسيد استيك بعنوان آزمون غربالگري كانسر سرويكس در مقايسه با آزمون سيتولوژي در بيمارستان امام خميني (ره)

 

دكتر فاطمه قائم‌مقامي نوري

دانشيار بيماري‌هاي زنان و زايمان، گروه بيماري‌هاي زنان و زايمان دانشگاه علوم پزشكي تهران

دكترميترا مدرس گيلاني

دانشيار بيماري‌هاي زنان و زايمان، گروه بيماري‌هاي زنان و زايمان دانشگاه علوم پزشكي تهران

دكتر مهتاب مرجاني

متخصص بيماري‌هاي زنان و زايمان، دانشگاه علوم پزشكي تهران

دكتر اعظم‌السادات موسوي

دانشيار بيماري‌هاي زنان و زايمان، گروه بيماري‌هاي زنان و زايمان دانشگاه علوم پزشكي تهران

دكتر نادره بهتاش

دانشيار بيماري‌هاي زنان و زايمان، گروه بيماري‌هاي زنان و زايمان دانشگاه علوم پزشكي تهران

دكتر رقيه مقيمي

همه‌گير شناس باليني، دانشگاه علوم پزشكي تهران


چكيده

اهداف: كانسر سرويكس از علل مهم مرگ خانم‌هاي جوان در بسياري از كشورهاي در حال توسعه است، در حاليكه در اين كشورها انجام برنامه‌هاي غربالگري سيتولوژيك سرويكس به سهولت امكان‌پذير نمي‌باشد. مطالعة زير به منظور مقايسه آزمون مشاهده سرويكس با اسيد استيك (آزمون (VIA) با سيتولوژي به عنوان روشهاي غربالگري سرطان سرويكس و پيش‌سازهاي آن، انجام شد.

روش‌ها:1200 خانم واجد شرايط در بيمارستان امام خميني تهران هر دو آزمون انجام شد. خانم‌هايي كه با يكي از آزمونها يا با هر دو آزمون مثبت بودند (308n=) و نيز آنهايي كه آزمون منفي داشته ولي از نظر باليني ضايعات مشكوك داشتند بعلاوه 10% ديگر موارد آزمون منفي (مجموعاً 290 نفر) براي كولپوسكوپي ارجاع شدند. بيوپسي و كورتاژاندوسرويكال (ECC) براي 355 نفر از 598 خانمي كه كولپوسكوپي شدند، انجام شد. خانم‌هايي كه در هيستولوژي CINI يا ضايعات شديدتر داشتند بعنوان مثبت واقعي در نظر گرفته شدند.

نتايج : VIA در 191 خانم (1/16%) و سيتولوژي در 226 خانم (19%) مثبت (شامل ASCUS و ضايعات شديدتر) بود. در بيوپسي 175 مورد مثبت (88 :CINI، 43 :CINII، 27 :CINIII و كارسينوم مهاجم 17 مورد) مشاهده شد كه VIA 130 مورد (3/74%) (81%-68% :CI 95%) و سيتولوژي 126 (72%) (79%-65% :CI 95%) آن را شناسائي كرد. لذا نسبت حساسيت دو آزمون 03/1 حاصل شد. VIA توانست 31 ضايعه را كه توسط سيتولوژي شناسائي نشده بود. شناسائي كند و سيتولوژي 27 ضايعه شناسائي نشده توسط VIA را شناسائي كرد. هر دو آزمون 18 ضايعه را شناسائي كردند. ويژگي VIA 94% (95%-93% :CI 95%) و سيتولوژي 2/90% (92%-88% :CI 95%) تخمين زده شد. ارزش پيشگويي مثبت دو آزمون به ترتيب 1/68% (75%-61% :CI 95%) و 7/55% (62%-49% :CI 95%) حاصل شد.

جمع‌بندي: نتايج مذكور نشان مي‌دهد كه VIA و سيتولوژي در شناسايي ضايعات CINI و شديدتر در اين مطالعه ارزش مشابهي دارند.

مقدمه

سرطان دهانه رحم دومين سرطان شايع زنان پس از سرطان پستان در تمام دنيا مي‌باشد (1،2) و در كشورهاي در حال توسعه اولين بدخيمي مرگبار زنان محسوب مي‌شود (2). طي 40 سال اخير مرگ و مير ناشي از اين بدخيمي در كشورهاي مترقي به وضوح كاسته شده است كه علت آن عمدتاً به انجام غربالگري با استفاده از آزمون پاپ‌اسمير برمي‌گردد. عليرغم اين كاهش،‌ اين بيماري هنوز از علل مهم مرگ و مير زنان به خصوص در كشورهاي جهان سوم مي‌باشد (3،4،5). انجام مكرر آزمون پاپ‌اسمير جهت غربالگري كانسر دهانه رحم نيازمند وجود امكاناتي چون وجود آزمايشگاه و متخصصين ورزيده و مجرب و امكان تأمين هزينه‌هاي مربوط به آن مي‌باشد كه چنين شرايطي در همه كشورهاي در حال توسعه مهيا نمي‌شود (6). چنانچه در ايران حتي در مناطق نه چندان دور‌افتاده به علت موجود نبودن آسيب‌شناس ورزيده، غربالگري چندان رضايت‌بخش نيست و يا جهت انجام آن نياز به ارجاع لامهاي سيتولوژي به مناطق ديگر وجود دارد و وجود هزينه‌هاي گزاف و عدم آموزش كافي، نيز موجبات رويگرداني مراجعين از انجام يا ادامه برنامه غربالگري را فراهم نموده است، علاوه بر اين خصوصاً در ايران به نظر مي‌رسد كه ميزان منفي كاذب پاپ‌اسمير بالاتر از 30% باشد به اين ترتيب نياز به يافتن يك آزمون غربالگري ديگر كه در عين دقت، ارزان و آسان نيز باشد قوياً احساس مي‌شود. يكي از آزمون‌هاي مطرح بعنوان جانشين يا مكمل سيتولوژي در غربالگري سرطان دهانه رحم، آزمون مشاهده سرويكس پس از آغشته نمودن آن با اسيد استيك مي‌باشد (VIA test).

Ottaviano و همكاران در مطالعه خود 2400 خانم را تحت آزمون با اسيد استيك، سيتولوژي و كولپوسكوپي قرار دادند. از ميان 312 نفري كه كولپوسكوپي تغييرات آتيپيك داشتند، 307 نفر با آزمون اسيد استيك مثبت بودند (7).

در مطالعه انجام شده توسط Sankaranarayanan و همكاران، بر روي 3000 خانم، 298 نفر (9/9%) با آزمون اسيد استيك و 307 نفر (2/10%) با آزمون پاپ‌اسمير مثبت بودند. در 102 نفر هر دو آزمون توأماً مثبت بود. حساسيت VIA 1/90% و ويژگي آن 2/92% و ارزش اخباري مثبت آن 17% برآورد شد. اين ارقام در مورد آزمون پاپ‌اسمير به ترتيب 2/86%، 7/92% و 2/17% حاصل شد (1).

در مطالعه ديگري نشان داده شده است كه تلفيق آزمون پاپ‌اسمير و اسيد استيك سبب كاهش ميزان موارد منفي كاذب پاپ‌اسمير مي‌گردد (8).

در مطالعه وسيعي كه بر روي 10934 خانم در زيمبابوده صورت گرفت، حساسيت VIA 7/76% (3/82%-3/70% :CI 95%) و حساسيت پاپ‌اسمير 3/44% (4/51%-3/37% : 95%) و ويژگي دو آزمون به ترتيب 1/64% (2/66%-9/61% :CI 95%) و 6/90% (9/91%-2/89% :CI 95%) حاصل شد (6).

ديگر مطالعات مشابه، گزارش كرده‌اند كه آزمون مشاهده با اسيد استيك در ممالك در حال توسعه قابل مقايسه با آزمون پاپ‌اسمير بوده و به عنوان جانشين آن قابل توصيه است. در ممالك توسعه يافته مي‌تواند مكمل آزمون پاپ‌اسمير باشد. در اين مطالعات حساسيت VIA 70-60% و ويژگي نسبي آن 70% محاسبه شده است (9،10،11). با توجه به نتايج مطالعات مذكور، تصميم گرفته شده كه توانايي آزمون مشاهده با اسيد استيك در مقايسه با آزمون پاپ‌اسمير در شناسايي بدخيمي‌هاي گردن رحم و پيش‌سازهاي آن طي مطالعه‌اي بر روي 1200 خانم مراجعه كننده به درمانگاه زنان بيمارستان امام خميني ارزيابي گردد.

مواد و روشها

تحقيق از نوع مطالعه آزمونهاي تشخيصي مي‌باشد. جامعه مورد مطالعه خانم‌هاي غير باكره مراجعه كننده به درمانگاه زنان بيمارستان امام خميني طي سالهاي 80-1378 مي‌باشد. شرط ورود به مطالعه موافقت جهت مشاركت در طرح و شرايط خروج از مطالعه باكره بودن، قاعده بودن، نداشتن رحم، سابقه مخروط‌برداري يا رحم برداري و ابتلا به كانسر دهانه رحم مقرر گرديد.

حجم نمونه با در نظر گرفتن حساسيت 60% براي آزمون اسيد استيك در تشخيص ضايعات CINI و شديدتر، فاصله اطمينان 95%، دقت برآورد 10% و برآورد شيوع پاپ‌اسمير غير طبيعي در جمعيت مورد مطالعه معادل 8%، حدود 1200 نفر محاسبه شد. نمونه‌گيري به طريق آسان (غير احتمالي) از جمعيت واجد شرايط در دسترس تا تكميل حجم نمونه انجام شد.

تمام خانمهاي شركت كننده در مطالعه پس از كسب اطلاعات لازم و معاينه سرويكس،‌ تحت انجام پاپ‌اسمير (در صورتيكه پاپ‌اسمير نشده بودند) و سپس آزمون شاهد با اسيد استيك قرار مي‌گرفتند. سعي مي‌كردند كه آزمونگر از جواب پاپ‌اسمير بي‌اطلاع باشد. ابتدا دهانه رحم را محلول اسيد استيك 3% به مدت 30 تا 60 ثانيه آغشته مي‌شد و بعد زير نور كافي مشاهده صورت مي‌گرفت.

آزمون مشاهده با اسيد استيك زماني مثبت تلقي مي‌شد كه واكنش سفيد شدگي مخاط (Aceto White) به وضوح ديده مي‌شد. آزمون پاپ‌اسمير مثبت به ضايعات "سلولهاي سنگفرشي غير طبيعي با اهميت نامشخص" (ASCUS) و ضايعات شديدتر اطلاق مي‌شد(1و13). اين دو آزمون توسط 4 تن از رزيدنتهاي سال آخر رشته تخصصي زنان و زايمان كه قبلاً هماهنگي‌هاي لازم با آنها بعمل آمده بود انجام شد. در صورت مثبت بودن هر يك از دو آزمون فرد جهت كولپوسكوپي توسط اساتيد محترم بخش زنان و زايمان بيمارستان وليعصر ارجاع مي‌شد. در صورتي كه نتيجه كولپوسكوپي فرد نرمال و رضايت‌بخش بودن، منفي تلقي مي‌شد و در صورت غير طبيعي و يا غير رضايت‌بخش بودن كولپوسكوپي براي فرد، بيوپسي يا كورتاژ اندوسرويكال (ECC) انجام مي‌شد. لامهاي بررسي سيتولوژي و نيز نمونه‌هاي بيوپسي يا ECC به بخش اسيب‌شناسي مركزي بيمارستان امام خميني ارسال مي‌شد و با هماهنگي قبلي خواندن نمونه‌ها توسط رزيدنتهاي سال آخر اين بخش و زير نظر اساتيد محترم آنها صورت مي‌گرفت. در صورتي كه گزارش هيستولوژي حاكي از ضايعات CINI و شديدتر بود، مثتب تلقي مي‌شد.

فاصله زماني بين انجام آزمونهاي غربالگري و كولپوسكوپي 50-1 روز در نظر گرفته شد. از آنجا كه انجام آزمون مرجع (بيوپسي) براي تمامي افراد مطالعه ممنوعيت اخلاقي داشت و انجام كولپوسكوپي نيز محدوديتهاي اقتصادي و اخلاقي در برداشت لذا محاسبه مستقيم حساسيت و ويژگي در اين مطالعه امكان‌پذير نبود. معهذا با كمك پارامترهاي زير تقريب آن قابل محاسبه بود:

1.   ميزان شناسايي (detection Rate) ضايعات CINI و شديدتر (بر اساس بيوپسي): اين ميزان با تقسيم موارد شناسائي شده توسط غربالگري بر كل خانم‌هاي تحت مطالعه حاصل مي‌شود.

2.   نسبت حساسيت بين دو آزمون: كه با تقسيم كردن ميزان شناسايي آزمون VIA بر ميزان شناسايي آزمون پاپ‌اسمير حاصل مي‌گردد. نسبت بالاتر از يك، نشانگر حساس‌تر بودن آزمون اولي (VIA) مي‌باشد.

3.   جهت تخمين ويژگي بدين صورت عمل شد. مواردي كه توسط آزمون غربالگري منفي گزارش شده بودند منهاي مواردي كه از آنها توسط بيوپسي مثبت گزارش شدند، بعنوان منفي واقعي در نظر گرفته شد. با كم كردن موارد مثبت واقعي (بر اساس بيوپسي) از كل جمعيت غربالگري شده تعداد موارد منفي كل (غير بيمار) بدست آمد. با تقسيم كردن تعداد موارد منفي واقعي بر تعداد موارد منفي كل، تقريبي از ويژگي حاصل شد.

4.   ارزش پيشگويي مثبت كه با تقسيم تعداد موارد مثبت واقعي شناسايي شده بوسيله هر آزمون غربالگري بر تعداد كل موارد مثبت آن آزمون بدست آمد.

داده‌پردازي توسط نرم‌افزار آماري SPSS v.10 صورت گرفت و براي حساسيت ويژگي و ارزش پيشگويي مثبت هر آزمون CI 95% محاسبه شد. براي سنجش ارتباط متغيرها از آزمون x2 يا Fisher's exact t. در صورت لزوم، استفاده شد و سطح معني‌داري 05/0a= در نظر گرفته شد.

يافته‌ها

1200 خانم شركت‌كننده در اين مطالعه داراي طيف سني 88-17 سال، ميانگين 1/42 و انحراف معيار 1/12 سال بودند. ساير ويژگيهاي آنها در جدول 1 آورده شده است.

281 خانم يائسه شده بودند. 103 خانم از خونريزي بين قاعدگي، 180 خانم از خونريزي پس از مقاربت، 34 خانم از خونريزي پس از يائسگي و 306 خانم از مقاربت دردناك شاكي بودند.

نماي ظاهري سرويكس بدون بزرگنمايي در 331 نرمال بود. 635 نفر داراي ضايعاتي چون لكه‌هاي قرمز،‌ التهاب، پوليپ،‌ اكتروپيون و سرويسيت (نماي اول) و 176 نفر ضايعاتي مانند پوليپهاي سفيد و زخم‌هاي اروزيو (نماي دوم) داشتند. در 15 خانم ضايعات مشكوك به كانسر مشاهده شد.

گزارش پاپ‌اسمير و ازمون اسيد استيك در 1190 خانم در دسترس بود و لذا آناليز داده‌ها بر اساس اين تعداد صورت گرفت.

از 1190 خانم، 109 نفر (2/9%) با هر دو آزمون VIA و پاپ‌اسمير مثبت بودند. 82 نفر (9/6%) تنها با VIA و 117 نفر (8/9%) تنها با پاپ‌اسمير مثبت بودند (جدول 2).

بنابراين 191 نفر (1/16%) با آزمون اسيد استيك مثبت بودند و 226 نفر (19%) با آزمون پاپ‌اسمير مثبت بودند يعني داراي ضايعات ASCUS و شديدتر بودند. همه خانم‌هايي كه يكي از دو آزمون غربالگري آنها يا هر دو آزمون آنها مثبت بود (308 نفر) براي كولپوسكوپي ارجاع شدند. بعلاوه از ميان خانم‌هايي كه هر دو آزمون غربالگري آنها منفي بود‌، كساني كه ضايعات مشكوك در نماي ظاهري سرويكس بدون بزرگنمايي داشتند همراه 10% ديگر (مجموعاً 290 نفر) براي كولپوسكوپي ارجاع شدند. از 598 كولپوسكوپي انجام شده 355 مورد (9/54%) به دليل داشتن يافته‌هاي غير نرمال در كولپوسكوپي و يا غير رضايت‌بخش بودن آن بيوپسي و يا ECC شدند. نتايج هيستوپاتولوژي بيوپسي يا ECC در جدول 3 نشان داده شده است.

از 175 خانم با ضايعات CINI و شديدتر در بيوپسي،‌ 130 مورد بوسيله VIA شناسايي شد و ميزان شناسايي VIA 2/109 به ازاي هزار نفر و حساسيت آنها 3/74% با 81%-68% :CI 95% حاصل شد. پاپ‌اسمير 126 مورد را شناسايي كرد لذا ميزان شناسايي آن 9/105 به ازاي هزار نفر و حساسيت آن 72% با 79%-65% :CI 95% بدست آمد. نسبت دو حساسيت 03/1 محاسبه شد. هر دو آزمون در 99 مورد (6/56%) از موارد مثبت بيوپسي توأماً مثبت بودند.

VIA توانست 31 ضايعه (21 مورد CINI، 6 مورد CINII، 3 مورد CINIII و يك مورد كارسينوم مهاجم) را كه توسط پاپ‌اسمير شناسايي نشده بود شناسايي كند و بالعكس پاپ‌اسمير 27 ضايعه شناسايي نشده توسط VIA را (شامل 18 مورد CINI، 4 مورد CINII، 2 مورد CINIII و 3 مورد كارسينوم مهاجم) شناسايي كرد.

از 290 خانمي كه هر دو آزمون غربالگري آنها منفي بود ولي كولپوسكوپي شدند، 129 مورد (5/44%) بيوپسي شدند و 18 مورد مثبت (11 مورد CINI، 6 مورد CINII و يك مورد CINIII) در ميان آنها شناسايي شد كه در واقع توسط هر دو آزمون شناسايي نشده بود.

ويژگي تقريبي VIA 94% (95%-93% :CI 95%) و ويژگي تقريبي پاپ‌اسمير 2/90% (92%-88% :CI 95%) حاصل شد. ارزش پيشگويي مثبت دو آزمون به ترتيب 1/68% (75%-61% :CI 95%) و 7/55% (62%-49% :CI 95%) بدست آمد.

در صورتي كه پاپ‌اسمير مثبت را ضايعات SIL و شديدتر فرض كنيم آنگاه 86 مورد (2/7%) پاپ اسمير مثبت خواهيم داشت و به اين اساس حساسيت اين آزمون 1/37% (3/43%-30% :CI 95%)، ويژگي 9/97% (8/98%-1/97% :CI 95%) و ارزش پيگشويي مثبت آن 6/75 (7/84%-5/66% :CI 95%) خواهد بود (جدول 4).

بر اين اساس پاپ‌اسمير 45 مورد CINI، 11 مورد CINII و 5 مورد كارسينوم مهاجم را كه توسط VIA قابل شناسايي است، شناسايي نخواهد كرد.

در اين مطالعه ارتباط معني‌داري بين نماي ظاهري سرويكس با آزمون اسيد استيك، پاپ‌اسمير و بيوپسي مشاهده شد. چنانچه ميزان VIA مثبت در نماي نرمال سرويكس 8/1%، در نماي دوم 9/15%، در نماي سوم 9/33% و در نماي مشكوك به بدخيمي 4/71% بود (0001/0p=). ميزان پاپ‌اسمير مثبت به ترتيب 2/2%، 6/18%، 9/43% و 3/83% بود (0001/0p=).

از طرفي از 15 خانمي كه با نماي نرمال ظاهر سرويكس بيوپسي شدند 2 نفر (3/13%) بيوپسي مثبت داشتند ولي از 12 خانمي كه ضايعات مشكوك به بدخيمي داشته و بيوپسي شدند 11 مورد (7/91%) بيوپسي مثبت نشان دادند. ميزان بيوپسي مثبت در نماي اول 42% و در نماي دوم 3/61% بود (0001/0p=).

خونريزي پس از مقاربت با نتايج بيوپسي ارتباط معني‌دار آماري داشت (001/0p=). 3/34% موارد مثبت بيوپسي چنين سابقه‌اي داشتند در حاليكه در بين موارد منفي بيوپسي اين رقم 6/17% بود. همچنين بين سن ازدواج با نتايج بيوپسي ارتباط معني‌دار آماري وجود داشت (001/0p=). در بين موارد مثبت بيوپسي 25% سن ازدواج ≤14 سال داشتند اين رقم در بين موارد منفي بيوپسي 2/11% بود.

ارتباط آماري معني‌داري بين گزارش پاپ‌اسمير بر اساس سيستم Bethesda و نتايج بيوپسي حاصل شد (0001/0p=). از 115 مورد گزارش نرمال پاپ اسمير 30 مورد (1/26%) بيوپسي مثبت داشتند (شامل 21 مورد CINI، 7 مورد CINII و 2 مورد CINIII) ولي از 11 مورد گزارش اسكواموس سل كارسينوما در پاپ‌اسمير 100% در بيوپسي مثبت بودند كه شامل 3 مورد CINIII و 8 مورد كارسينوم مهاجم بود (جدول 5).

جدول شماره 1- ويژگيهاي افراد تحت غربالگري با آزمون اسيد استيك و پاپ اسمير در بيمارستان وليعصر طي سالهاي 80-1378

ويژگي

تعداد

درصد

سن‌ (سال)

 

 

20<

13

1/1

29-20

151

6/12

39-30

352

3/29

49-40

399

2/33

59-50

163

6/13

69-60

84

0/7

70

30

5/2

نامعلوم

8

7/0

تعداد حاملگي

 

 

0

31

6/2

5-1

786

5/65

10-6

325

1/27

11

37

1/3

نامعلوم

21

7/1

ويژگي

تعداد

انحراف معيار

ميانگين سن شروع قاعدگي

8/13

6/1

ميانگين سن ازدواج

3/18

3/4

ميانگين سن يائسگي

7/46

6/4

 

جدول شماره 2- نتايج آزمونهاي غربالگري در افراد تحت غربالگري در بيمارستان وليعصر طي سالهاي 80-1378

پاپ‌اسمير

اسيد استيك

تعداد

ارجاع به كولپوسكوپي

كولپوسكوپي نرمال و رضايت‌بخش

نياز به بيوپسي يا كورتاژ اندوسريكال

+

+

109

109

4

105

-

+

82

82

16

66

+

-

117

117

62

55

-

-

882

290

161

129

جمع

 

1190

598

243

355

 جدول شماره 3- توزيع يافته‌هاي هيستوپاتولوژيك به اساس نتايج آزمونهاي غربالگري در خانمهاي تحت غربالگري در  بيمارستان وليعصر در سالهاي 80-1378

پاپ‌اسمير

اسيد استيك

جمع

بيوپسي منفي

 

بيوپسي مثبت

نرمال

متاپلازي

 

CIN I

CIN II

CIN III

كارسينوم مهاجم

+

+

105

0

6

 

38

27

21

13

-

+

66

1

34

 

21

6

3

1

+

-

55

1

27

 

18

4

2

3

-

-

129

9

102

 

11

6

1

0

جمع

 

355

11

169

 

88

43

27

17

جدول شماره 4- توزيع يافته‌هاي هيستوپاتولوژيك بر اساس نتايج آزمونهاي غربالگري در صورتي كه گزارش پاپ‌اسمير LSIL و بالاتر را مثبت فرض كنيم ( بيارستان وليعصر سالهاي 80-1378)

پاپ‌اسمير

اسيد استيك

جمع

بيوپسي منفي

 

بيوپسي مثبت

زمان انتشار: (2 سال قبل)